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炒股票杠杆是什么意思 FET::CREM融合腹外和腹内间叶性肿瘤：一种独特的潜在侵袭性肉瘤
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随着RNA测序技术的广泛应用，FET::CREB融合间叶性肿瘤家族迅速扩大，包括了潜在侵袭性肿瘤，这些肿瘤不符合任何确立的WHO实体。最近报道了一组携带FET（EWSR1/FUS）::CREB（CREM/ATF1）融合的腹内未分类肿瘤，随后又发现了类似的携带EWSR1::ATF1融合的腹外未分类肿瘤。本研究描述了额外的9例携带EWSR1::CREM（n = 8）和FUS::CREM（n = 1）融合的肿瘤（5例腹外，4例腹内）。患者包括7名女性和2名男性，年龄在10 - 75岁之间（中位34岁）。腹外肿瘤起源于头颈部（2例鼻窦、1例眼眶）和软组织（1例臀部、1例腹股沟）。腹内肿瘤累及胃（2例）、肠系膜（1例）和肾（1例）。肿瘤大小在3.5 - 11 cm之间（中位6 cm）。治疗方法是根治性手术联合（5例）或不联合（2例）新辅助/辅助放疗/化疗。5例患者进行了长期随访（21 - 52个月；中位24个月），2例（40%）表现出侵袭性病程，1例患者在强化化疗方案后52个月死于播散转移，另1例患者在21个月时腹部疾病进展，仍然存活。这两个亚组的免疫表型有显著重叠，EMA（7/8）、角蛋白AE1/AE3（5/9）、CD99（4/7）、MUC4（2/8）、ALK（3/8）、突触素（3/9）、嗜铬粒蛋白（1/8）、CD34（3/6）、CD30（1/6）、PAX8（1/7）和抑制素（1/7）表达可变，而对结蛋白（0/8）、S100（0/8）和SOX10（0/8）没有反应性。这些病例进一步证实FET::CREB融合不仅限于血管瘤样纤维组织细胞瘤、透明细胞肉瘤和恶性胃肠道神经外胚层肿瘤这三种肿瘤类型，而是代表了新兴的、在腹内和腹外部位都可能发生的潜在侵袭性肿瘤家族。这些肿瘤凸显了FET::CREB融合的多样性，强调了对于这些基因型相同但在生物学和行为上有显著差异的肿瘤，以表型为导向的分类方法的关键作用。
研究背景
FET（FUS/EWSR1/TAF15）家族是一组在结构和功能上同源的基因，位于不同的染色体区域，编码FET蛋白，一组RNA结合蛋白。这些普遍表达的蛋白参与基因转录、转录后修饰和基因表达调控等过程，对重要的细胞过程调节和DNA损伤修复发挥作用。
CREB家族是一组与环磷酸腺苷（cAMP）DNA区域结合的DNA结合转录因子。环磷酸腺苷是一种重要的细胞内信使，参与细胞内信号转导，因此影响多种重要的细胞功能。CREB家族转录因子包括CREB1（环磷酸腺苷反应元件结合蛋白- 1）、CREM（环磷酸腺苷反应元件调节蛋白）和ATF1（激活转录因子1）。编码这三种转录因子的基因在结构和功能上具有高度同源性，参与多种基因转录调控过程。
涉及FET和CREB家族成员的基因融合越来越多地被识别为重现性致癌事件，驱动了解剖学、表型和遗传学上多样的软组织、骨骼和内脏部位间叶性肿瘤的发生。传统上，FET::CREB融合局限于三种独特的软组织肿瘤实体，它们是由临床病理、形态学和免疫表型特征的可变组合定义的：软组织透明细胞肉瘤（CCS；主要是EWSR1::ATF1融合）、血管瘤样纤维组织细胞瘤（AFH；主要是EWSR1::CREB1融合）和恶性胃肠道神经外胚层肿瘤（MGNET；主要是EWSR1::ATF1融合）。然而，随着人们识别了发生于不同解剖部位的形态学不同的实体，无论其与上述三种实体在表型上有无相似之处，这三种FET::CREB融合肿瘤受到了越来越多的挑战。具体而言，原发性肺黏液样肉瘤和颅内黏液样肉瘤已被广泛认可，但它们与AFH黏液样亚型的关系至今仍存在争议。此外，报道了一种与MGNET在形态和表型上相似，但发生在肠外部位的FET::CREB融合肿瘤。
最近，一组由FET::CREB融合驱动，但不相符上述定义的实体的腹部间叶性肿瘤越来越多地被识别，它们大多数携带EWSR1/FUS::CREM融合，少数携带EWSR1/FUS::ATF1融合。这些腹部肿瘤中有一些发生于女性和男性性腺，报道使用了不同且可能容易造成混淆的术语。最后，我们团队近期描述了一系列侵袭性腹外软组织和骨肿瘤，它们与那些腹内肿瘤在形态和表型上有显著的相似性，且携带EWSR1::ATF1融合，除此之外不符合任何定义的实体。本研究描述了9例FET::CREM融合肿瘤，其形态和免疫表型有显著重叠，发生于腹外（n = 5）和腹内（n = 4）部位。这一系列病例应有助于阐明新兴的未分类FET::CREB肿瘤家族的疾病分类。
研究结果
纳入了经软组织病理专家依据形态学及免疫表型特征（未考虑基因型）判定缺乏WHO列出的三种FET::CREB融合软组织实体（CCS，AFH和MGNET）特征的肿瘤。因此，按照当前的WHO软组织与骨肿瘤分类标准，所有这些肿瘤被视为未分类。
临床特征
患者包括7名女性和2名男性，年龄在10至75岁之间（中位34岁）（表1）。腹外肿瘤起源于头颈部（2例鼻窦，1例眼眶）以及臀部（1例）和腹股沟（1例）软组织。腹内肿瘤累及胃（2例）、肠系膜（1例）和肾（1例）。治疗方法为根治性手术联合（5例）或不联合（2例）新辅助/辅助放疗/化疗。5例患者进行了长期随访（范围21 - 52个月；中位24个月）。2例患者（40%）疾病进展。1例原发灶位于臀部的患者在12个月时出现双侧肺部转移，在24个月时出现心脏和骶骨区域转移。在4年多的时间里，他接受了多种强化化疗，采用了不同的积极方案（表1）。该患者在初始诊断52个月后死于进行性广泛转移。另1例胃原发患者先接受了新辅助化疗，随后进行了多脏器根治性手术，在1年后出现腹内转移（大网膜、胃旁），在21个月时腹内复发性/转移性疾病进展，仍然存活。总体而言，1/3例腹外肿瘤、1/2例腹内肿瘤导致患者死亡，或在最后一次随访时无法治愈和进展，提示总体40%的患者病情进展。
表1
病理结果
初始诊断包括恶性副神经节瘤（病例1）、尤文肉瘤（病例4），其余为未分类肿瘤/肉瘤。肿瘤大小在3.5至11cm之间（中位6cm）。组织学上，所有肿瘤均无包膜，边界呈现出不同程度的浸润性或不规则性（肾肿瘤除外，图1A - D）。它们具有相似的形态，由形态单一的中等大小的上皮样或圆形细胞构成，这些细胞呈弥漫片状、类器官巢状排列，在稀疏的纤维间质内形成大小和形状各异的实性聚集体。2例肿瘤表现出明显的间质硬化，导致大小不一、结构致密的肿瘤细胞巢和小叶（图1A、B）。整体模式为实性或巢状单形性肿瘤，与实性神经内分泌肿瘤很相似。1例肿瘤主要表现出神经内分泌样聚集体和“菊形团样巢”结构，起初（结合显著突触素表达）被误诊为不寻常的肾上腺外副神经节瘤（病例1），导致初始治疗推荐不理想（图2A - D）。在8例肿瘤中发现了类似硬化性上皮样纤维肉瘤（SEF）的病灶（图3A、C）。2例肿瘤间质中可见无定形胶原沉积，偶尔类似石棉样纤维（图3B）。细胞中央黏附性差导致的假腺泡样模式在所有病例中至少局灶性可见（图3D），在1例病例中尤为明显（图3A、C）。在大多数病例中观察到的其他模式包括高度富于细胞的实性区域，这些区域含有较大的、透明至苍白-嗜酸性上皮样细胞（图4A）以及呈单行排列的小而深染的圆形细胞（图4B）。所有肿瘤均可见肿瘤细胞坏死灶（一些轻微，另一些广泛；图4C）。核分裂象为1 - 8个/10 HPFs（中位4；图4D）。值得注意的是，除1例外，所有肿瘤均无黏液样改变。1例肾肿瘤表现出不同程度的微囊性黏液样间质改变（图3B）。所有病例均未出现AFH特有的周围淋巴套以及动脉瘤样和出血性改变。1例腹内肿瘤表现出显著的瘤内炎症，主要由淋巴细胞和浆细胞组成，并且有显著的局灶性巢状结构，与近期报道的“性腺炎性巢状性索肿瘤”难以区分（图5A - C）。该肿瘤在相邻的大肠壁内出现广泛的淋巴反应（图5D）。该患者表现为全身症状和副肿瘤性脑炎。1例鼻窦肿瘤（病例4）可见含嗜酸性分泌物质和少量红细胞的不同程度的囊性间质间隙（图1D）。在对区域淋巴结进行取样或在切除标本中偶然发现少量淋巴结的的5例病例中，2例（40%）淋巴结阳性（1例腹外，1例腹内）（图6A）。
图1
图2
图3
图4
图5
图6
免疫组化结果
这些肿瘤的免疫组化结果通常为非特异性，但大多具有可重复性。值得注意的是，两个亚组的免疫表型存在明显重叠（表2和表3）。肿瘤表达EMA（7/8；图6B）、角蛋白AE1/AE3（5/9；图6A）、CD99（4/7）、MUC4（2/8）、突触素（3/9；图6C）、ALK（3/8；图6D）、嗜铬粒蛋白（1/8）、CD34（3/6）、CD30（1/6）、PAX8（1/7）和抑制素（1/7）。结蛋白（0/8）、S100（0/9）和SOX10（0/10）在所有检测肿瘤中均为阴性。
表2
表3
分子结果
靶向RNA测序显示，所有病例均存在框内FET::CREB融合（表4）。具体而言，8例肿瘤携带EWSR1::CREM，1例肿瘤携带FUS::CREM框内融合。融合断点涉及EWSR1基因外显子16（n = 3）、外显子14（n = 2）以及外显子13、11和7（各1例）。携带FUS融合的肿瘤（病例9）涉及外显子7。CREM断点位于外显子6（n = 4）、外显子7（n = 4）和外显子3（n = 1）。
表4
讨 论
血管瘤样纤维组织细胞瘤（AFH）于1979年由Enzinger在对41例病例的研究中首次描述为一种不寻常的纤维组织细胞肉瘤。随后，Costa和Weiss在1990年以及Fanburg-Smith和Miettinen在1999年分别发表了两项规模更大的病例系列研究（病例数分别为108和158）。中位/平均年龄为13至20岁。在最初的Enzinger病例系列中，AFH 最初的生物学特性（在接受随访的24例患者中，11例出现局部复发、3例因疾病死亡）在后续这些样本量更大、随访时间更长、对其组织学特征进行了可能更严谨评估的系列研究中得到了修正。值得注意的是，局部复发率分别为12%和2.3%，所有这些患者初始手术切除不完全，通过再次切除治愈。研究发现，肿瘤边界不规则、位于头颈部以及侵犯深部筋膜或肌层与局部复发和转移相关。唯一一例死亡病例（占所有病例的1%）可能是肺部和脑部转移所致，但这未经过组织学验证。这些观察结果证明将“恶性”这一修饰词从AFH术语中去除是合理的，以避免高估病情和不恰当的过度治疗。
本研究病例以及近期报道的腹内和腹外未分类的FET::CREB融合肿瘤病例，如果缺乏判断能力或过度依赖基因分型，可能误分类为AFH。此外，基于多达50%的AFH病例表达EMA、ALK和结蛋白，产生了一种误解，认为FET::CREB融合肿瘤表达这些标志物就提示AFH。然而，随着基于RNA的NGS技术的广泛应用，揭示了这些异常表达的免疫标志物的特异性有限，使得上述这些假设变得愈发站不住脚。值得注意的是，AFH中报道了多种酪氨酸激酶（如NTRK、ALK）以及异常蛋白（如MUC4），但却检测不到与之相关的潜在结构性基因改变。这些异常表达的标志物（尽管完全非特异性）结合起来并非是AFH而是多种融合相关恶性肿瘤有价值的、背景依赖性替代物。例如，在FET::TFCP2融合的侵袭性横纹肌肉瘤中，pankeratin和ALK常常共表达；在FET::CREB融合的腹内肿瘤中，EMA和角蛋白常常表达（还偶尔表达ALK、MUC4等）。尽管有一种AFH亚型表现为胞质稀少的小蓝圆细胞，类似于未分化的圆细胞肉瘤，但这些肿瘤呈现出AFH的其他特征，并且生物学行为与常规AFH类似呈惰性。值得注意的是，在Fanburg-Smith和Miettinen发表的大型病例系列中，所有切缘可评估的肿瘤边界都是清晰的。而且，所有肿瘤均不表达角蛋白8/18。
最后，由Enzinger定义并经其他人证实的AFH的细胞形态学特征是成纤维细胞样和组织细胞样细胞，不具备其他细胞特征，这一结果印证了Enzinger最初提出的“纤维组织细胞瘤”这一术语的合理性。相反，近期所描述的FET::CREB融合肿瘤与AFH除了在基因型及上述异常标志物的可变表达方面存在共同点外，无其他相似之处。
这些肿瘤在形态学（细胞质透明度不一的形态单一的上皮样细胞，巢状结构，偶尔假腺泡样和假乳头状结构）和免疫表型（对神经内分泌标志物的可变反应性）方面与MGNET存在重叠。虽然这些特征可能与考虑的肿瘤难以区分，尤其是对于有限的活检样本，但MGNET被必定的S100/SOX10阳性免疫表型可重复定义，而且与经典软组织CCS相比，它们的解剖位置不同，且缺乏特定的黑色素细胞标志物（如HMB45、MelanA、酪氨酸酶）。最后，Stockman等人报道的所有MGNET病例均缺乏低分子量角蛋白（AE1/AE3）表达，与之相反，在我们的病例中该标志物常表达率超过50%。
所有这些近期观察结果指出了同一分子通路内生物学不同的肿瘤共同的异常失调的免疫表型。因此，将任何携带FET::CREB融合基因的未分类的非CCS、非MGNET肿瘤都归到AFH类别中是不合理的。这些明显具有侵袭性的未分类肿瘤可能与AFH有细微的形态学/细胞学共同之处，但它们缺乏AFH的关键特征。更重要的是，与AFH不同的是，我们提及的这些肿瘤几乎都位于深部，且大多数具有浸润性边界，而这些特征在AFH中不存在或极为罕见。在不少于30% - 50%的这些病例中，病程呈侵袭性，导致死亡或严重并发症，凸显了这些肿瘤与AFH 的生物学差异，证明称其为肉瘤是合理的。
关于未分类的腹内和腹外EWSR1::CREM融合肉瘤的首个研究由Yoshida等人在2019年发表，包括了一系列CREM融合肿瘤，来自不同部位，涵盖不同实体。作者考虑两例病例为未分类的EWSR1::CREM融合肉瘤。一例是一名15岁男孩，发现10cm腹腔肿块，伴有多发性肝脏及腹膜转移，同时出现大量腹水。尽管肿瘤形态看起来相对温和、无坏死、核分裂象低（2个/10 HPFs），但在接受了HD - CAV方案化疗和培唑帕尼治疗后，他仍出现骨转移，18个月后因病去世。该患者的肿瘤对AE1/AE3、EMA、CD56、CD34、ALK、DOG1（局灶性）以及和突触素呈阳性，对嗜铬粒蛋白A、WT1（N端）、WT1（C端）、肌红蛋白、结蛋白、NUT、ETV4、CD31、人钙调结合蛋白、平滑肌肌动蛋白、claudin-4、MUC4、S100、SOX10、钙结合蛋白、BCOR、SALL4、Pan - TRK、NKX2-2和TTF - 1呈阴性。RNA-Seq、FISH、RT-PCR和Sanger测序显示EWSR1::CREM融合。腹外病例为一名63岁女性，出现4.5cm左胸壁深部软组织肿块。该患者在术后17个月时仍存活且无疾病迹象。组织学显示，纤细的纤维状基质内一致的、胞质呈嗜酸性且稀少的小圆形细胞，多见血管周假菊形团，核分裂象可达5个/10 HPFs，无坏死。肿瘤细胞表达CD99、突触素、CD56、MUC4和EMA（局灶性），不表达AE1/AE3、S100、平滑肌肌动蛋白、结蛋白、CD34、嗜铬粒蛋白A、GFAP、NKX2-2、PAX7和INSM1。RNA-Seq、FISH、RT-PCR和Sanger测序显示EWSR1::CREM融合。
本研究描述了一组独特的软组织肿瘤，其特征为上皮样/圆形细胞形态、不寻常的免疫表型和重现性EWSR1/FUS::CREM融合，发生于腹外深部软组织（n = 2）、头颈部（n = 3）和腹内（n = 4）部位。尽管检测到EWSR1/FUS::CREM融合，但所有这些肿瘤不符合任何定义的WHO类别，被判为未分类。这些肿瘤与近期研究报道的腹内肿瘤类似，也与我们团队近期报道的携带EWSR1::ATF1融合的腹外肿瘤相似，同样还与上述Yoshida等人报道的两例EWSR1::CREM融合病例相似。
综上所述，这些研究凸显了存在侵袭性FET::CREB融合肿瘤，它们有着共同的特征，包括上皮样/圆形细胞形态；不寻常的非特异性免疫表型，常表达角蛋白、EMA和多种其他蛋白，包括酪氨酸激酶（ALK）、转录因子和细胞表面抗原（CD30、MUC4、CD99、PAX8、抑制素、CD34）、神经内分泌标志物（突触素、嗜铬粒蛋白）等。这些异常标志物在由FET::CREB融合、酪氨酸激酶融合、FET::TFCP2融合等驱动的各种不同的低级别和侵袭性实体中均存在，不提示特定的组织遗传学分化谱系。
基于其结构和功能的同源性，FET和CREB基因家族的成员作为相互排斥的基因融合伴侣发挥作用，导致相同的临床病理实体。因此，CREB家族的任何成员（CREB1、ATF1、CREM）都可能成为融合伴侣，不过其频率基于实体和解剖部位存在显著差异，其中ATF1是CCS和MGNET中最常见的融合伴侣，而CREB1则是AFH中最常见的融合伴侣。然而，即便在这些实体内部，不同形态学模式的融合伴侣似乎也不同，大多数黏液样AFH携带CREM融合。同样，未分类的上皮样和圆形细胞肉瘤主要由CREM融合驱动（CREM > > > ATF1 > > CREB1)），大多与EWSR1融合，与FUS融合的情况相对较少。
加上本研究，总共有66例（37例腹内、13例睾丸、16例腹外）FET::CREB融合肿瘤被报道。总体而言，21/32（66%）的腹内病例、11/13（85%）的睾丸病例和7/10（70%）的腹外病例经历了局部复发、淋巴结转移、远处转移或死于疾病。39/53例随访患者（74%）疾病进展，提示侵袭性肉瘤。
总之，本研究描述了5例腹外和4例腹内圆形细胞/上皮样间叶性肿瘤，它们都存在EWSR1/FUS::CREM融合，通常具有异常的上皮、神经内分泌和其他标志物表达，但有别于AFH，也不符合任何目前定义的间叶性实体。识别这种侵袭性肿瘤类型，将其与在形态学、免疫表型及基因型方面与其相似的各种肿瘤区分开来，对于定制治疗策略至关重要。鉴于这类肿瘤较高的发病率和死亡率，称其为侵袭性肉瘤是合理的，这样可以避免低估病情，进而避免治疗不充分的情况。这些罕见的肉瘤应当与其他经常（间皮瘤）或很少（部分去分化脂肪肉瘤、胃肠道间质瘤等）表现出上皮样形态并表达低分子量角蛋白的腹内肿瘤区分开来。这尤为重要，因为这些不同实体的治疗方法存在显著差异。
参考文献：
Agaimy A, Blakely M, Breimer GE, Hölsken A, Koppes SA, Meidenbauer N炒股票杠杆是什么意思, Rijken JA, Schad A, Simon AG, Stoehr R, Bishop JA, Din NU. Extra-abdominal and intra-abdominal FET::CREM fusion mesenchymal neoplasms: comparative clinicopathological study of 9 new cases further supporting a distinct potentially aggressive sarcoma and report of novel sites. Virchows Arch. 2024 Sep 9. doi: 10.1007/s00428-024-03917-2. Epub ahead of print. PMID: 39249507.
肿瘤细胞病例肉瘤免疫表型发布于：江苏省声明：该文观点仅代表作者本人，搜狐号系信息发布平台，搜狐仅提供信息存储空间服务。